Papst Gregor XIII. (1502 - 1585) wurde 1572 zum Papst gewählt. Als Papst setzte er sich für die Durchführung der Beschlüsse des Konzils von Trient ein. Er war ein eifriger Förderer des Jesuitenordens und veranlasste die Herausgabe eines neuen kirchlichen Gesetzbuches (corpus juris canonici). Sein Bild hängt im Sekretariatsgang neben dem Eingang zur Sakristei der Kirche. Es wurde aber erst im 18. Jh. gemalt.
Meistens wird als Gründer des Kollegiums St. Michael Petrus Canisius (1521 - 1597) bezeichnet. Historischer Gründer des Kollegiums ist aber Gregor XIII. André-Jean Marquis legte 1969 in seiner Freiburger Dissertation deutlich dar, dass die Gründung nicht Petrus Canisius und den Jesuiten, sondern der hartnäckigen Initiative des Papstes und seines Nuntius in der Schweiz, Giovanni-Francesco Bonhomini, ferner den beiden Freiburger Geistlichen Sebastian Werro und Peter Schneuwly zuzuschreiben ist. Von Schneuwly (Petrus Schnewlinus) ist ebenfalls ein Bild im Sekretariatsgang zu sehen.
Ende August 1580 ging der strikte Befehl Gregors an den Jesuitenorden, trotz der finanziellen Unsicherheit und des Personalmangels nach Freiburg in der Schweiz zu gehen. Am 23. September 1580 versuchte der Provinzial von Ingolstadt, den Nuntius und die Freiburger Regierung von ihrem Plan abzubringen, da er wirklich nicht wisse, woher er geeignete Männer hernehmen solle. Nach längerem Hin und Her sandte er 1580 endlich Petrus Canisius zu Verhandlungen nach Freiburg. Es scheint, dass Hoffaeus absichtlich Canisius ausgewählt hatte, um ihn aus Bayern zu entfernen, wo er dem Provinzial lästig geworden war.
Um die materielle Grundlage für das neue Kollegium zu schaffen, hatte Gregor XIII. das Kloster der Prämonstratenser in Marsens aufgehoben, und dessen Besitz auf das neue Kollegium zu übertragen.
Seit seiner Ankunft in Freiburg bis zu seinem Tode 1597 war Petrus Canisius die Seele, die den Gründungsauftrag des Papstes mit seinen Mitbrüdern, dem Klerus und der Regierung von Freiburg verwirklichte.
1581 wurde am 11. Juli der Gründungsvertrag unterzeichnet. Am 18. Oktober 1582 eröffnete der aus Schlesien stammende Peter Michael (1549-1596) als erster Rektor die Schule in einem Haus an der Lausannegasse.
Als der Papst 1773 den Jesuitenorden aufhob, blieben die Jesuiten so lange als Weltgeistliche im Kollegium St. Michael, bis echte Weltgeistliche die Leitung des Kollegiums übernahmen. Nach der Wiederherstellung des Ordens 1814 übertrug die Freiburger Regierung schon 1818 den Jesuiten wiederum die alleinige Verantwortung für Kollegium St. Michael.
Nach der Niederlage Freiburgs im Sonderbundskrieg mussten die Jesuiten im November 1847 das Kollegium St. Michael endgültig verlassen. In der späteren Gründung des Jesuitenkollegiums Feldkirch in Vorarlberg/Oesterreich sahen sie die Weiterführung der Tradition von St. Michael.
In Freiburg selber wurde das Kollegium durch die an die Macht gekommene radikale Regierung in ein Kantonsschule umgewandelt. Der erste weltliche Rektor wurde Alexander Daguet (1816 - 1894).
Als 1856 die Konservativen die politische Macht im Kanton zurückeroberten, wurde der alte Name Kollegium St. Michael wieder eingeführt. Das Rektorat wurde wieder einem Geistlichen übertragen. Das Kollegium selber blieb aber Kantonsschule. Allerdings nur für Knaben. Als 1901 die Akademie Heilig Kreuz, heute Kollegium Heilig Kreuz, gegründet wurde, erhielten auch die Mädchen die Möglichkeit ans Gymnasium zu gehen.
1976 wurden auch auf Ebene der Kantonsschulen die geschlechtergemischten Klassen eingeführt. Zuerst im deutschen Gymnasium, später auch im französischen Gymnasium.
Bis 1969 legten alle Schüler die Maturitätsprüfungen in französischer Sprache ab. Das sogenannte Lyzeum, die letzten zwei Klassen des Gymnasiums, wurden nur in französischer Sprache geführt. 1970 legten die deutschsprachigen Schüler ihre Maturitätsprüfungen zum ersten Mal in ihrer Muttersprache ab. Rektor Jean Baeriswyl führte in seiner Amtszeit (1989-1996) die zweisprachigen Klassen ein.
Seit Beginn des Schuljahres 1998/99 entspricht das Studienprogramm den Richtlinien des eidgenössischen Maturitätsreglementes MAR.